Mørk og burleskt fra en ny, stor fortellerstemme. Oregon, 1851. Brødrene Eli og Charlie Sisters er profesjonelle leiemordere, på vei til California for å gjennomføre oppdraget de har fått av den mystiske og mektige mannen som går under tilnavnet Kommandanten. Målets navn er Hermann Kermit Warm, en gullgraver som har oppdaget en revolusjonerende ny metode for å finne det edle metallet. På vei gjennom det golde landskapet kommer de to brødrene opp i den ene episoden mer bisarr og voldelig enn den andre. Men mens Charlie ganske enkelt rydder unna alt som står mellom ham og målet, begynner Eli etter hvert å få stadig større skrupler ... Sisters-brødrene er en western skrevet slik brødrene Cohen ville ha gjort det ? med et unikt blikk for merkelige detaljer og komiske opptrinn, men allikevel med en språklig presisjon og i bunn og grunn et eksistensielt alvor som ikke kan unngå å berøre.
