Mattia og Alice bærer begge på en mørk hemmelighet. Mattia er en svært begavet gutt med sans for tall. Han har en psykisk utviklingshemmet tvillingsøster som forsvinner sporløst mens han har ansvar for henne. Alice har en ambisiøs far som ønsker at hun skal bli alpinstjerne. Hun utsettes for en alvorlig skiulykke som gir henne livsvarige skader.

Når Alice og Mattia møtes, gjenkjenner de straks seg selv i den andre. Men selv om deres skjebner virker sammenvevd og de blir tett knyttet til hverandre, når de ikke riktig frem. De kommer hverandre nær, men ikke nok til virkelig å berøre den andre. De er som primtall, kun delelige med én og seg selv, og passer ikke sammen med noen andre.

Primtallenes ensomhet er en sterk roman om oppvekst, vennskap og kjærlighet mellom barn og etter hvert unge, voksne mennesker. Den var årets sensasjon da den utkom i Italia, vant den prestisjetunge Strega-prisen og er filmatisert, samt oversatt til 44 språk.