En gang var Gus McCrae og Woodrow Call lederskikkelser i Texas Rangers. Hele sitt liv har de kjempet sammen mot indianere, meksikanere og lovløse banditter. På sine eldre dager har de slått seg til ro på en nedslitt, liten ranch utenfor den falleferdige landsbyen Lonesome Dove.

Woodrow overtaler Gus til å dra ut på et siste, storslått eventyr. Han vil bryte nytt land i nord, samle en stor flokk og åpne et nytt marked for kveghandel i Montana. Men først og fremst vil Woodrow at han og Gus skal få oppleve friheten og det ville, uberørte USA -- sammen for en aller siste gang.